1998年，周润发好莱坞处女作《替身杀手》上映。该片延续了他的银幕枪手形象，并运用了很多香港电影的标志性技巧，如慢镜头等;但该部电影的口碑与票房都不如预期。德国版《CINEMA》杂志在介绍此片时说：“导演安东尼·福奎阿并没有把这种情感发挥到最好，反而是使用了太多肆无忌惮和媚俗的动作戏，这种空洞的动作场面很难让周润发的首次美国公演留下深刻的印象”。同年，芝加哥市长将1月12日命名为“周润发纪念日”以表扬他对电影业的贡献获“卡地亚卓越成就奖”。

　　1999年，马来西亚传媒界评选二十世纪华语电视剧集100强，周润发作品入选9部，其中《上海滩》荣登榜首;同年，香港无线(TVB)千禧年台庆评选5部最难忘的电视节目《上海滩》第二(排第一是综艺节目《欢乐今宵》)，同时，许文强、冯程程分别当选我最难忘的男主角、我最难忘的女主角。

　　1999年上映的《再战边缘》，好莱坞名导奥利佛·斯通坐镇，担当监制，但票房不见起色，周润发饰演的亦正亦邪的华人警官及电影中对于华人生活社区的描写，在当地华人中引起了争议。同年接下了二十世纪福克斯公司的A级文艺史诗巨制《安娜与国王》，欲与两届奥斯卡影后、好莱坞才女朱迪福斯特上演一场在文化差异、王权和特殊身份背景下的世纪恋情。周润发饰演的角色是泰国国王蒙空。

　　2000年，凭借影片《卧虎藏龙》，在奥斯卡上获得十项提名，并获得四项大奖。周润发本人，也因大侠李慕白一角，再次获邀担任奥斯卡颁奖嘉宾，拿到了第二樽亚美影视奖影帝奖座和法国杜维尔电影节的特别成就奖，成为《人物》杂志全球最性感明星，同时登上《时代周刊》和《娱乐周刊》的封面人物。

　　2003年，获香港特区政府颁发银紫荆星章;同年，周润发奋斗经历入香港中学教材;参演影片《防弹武僧》上映。

　　2004年，香港大学民意调查“2004香港娱乐圈大民调”港人最受欢迎演员之首。

　　2005年，受金牌制片人杰瑞·布鲁克海默的盛情邀请，周润发参与拍摄了迪斯尼公司的魔幻巨制《加勒比海盗：世界尽头》，饰演新加坡海盗王邵峰，与约翰尼德普、奥兰多布鲁姆等国际巨星对戏。同年，在香港影视娱乐博览会上，周润发因Mark哥(小马哥)一角荣获“最难忘电影角色奖”，由网民选出，可见其对香港社会的影响。

　　2006年，周润发正式回归华语影坛。将参与吴宇森执导的古装巨制《赤壁》;开辟中国内地电影新时代的张艺谋，向他抛出了橄榄枝。

　　2007年，由于合约、剧本等原因，周润发正式宣布辞演电影《赤壁》。倍受期待的周吴二人的再次合作，最终未能实现;但吴宇森时隔四年，在上海接受采访时谈及此事，表示那是经纪人公司主导下的结果，无伤个人感情。同年，周润发接受了美国亚洲卓越奖颁奖礼颁发给他的终身成就奖;并友情客串了好莱坞电影《黄石的孩子》和《谍海风云》。